Новости химической науки > Органический дайджест 191

Сегодня в дайджесте: новый, более эффективный метод синтеза стрихнина; пока четыре молекулярных ноги медленно – раз-два-три-четыре, две молекулярных ноги быстро – раз-два-раз-два; препарат против резистентного ВИЧ; удачная модификация синтеза Арндта-Эйштерта и домино-реакция для синтеза конденсированных хинозалинонов.

Кристина Беемелманнс (Christine Beemelmanns) и Ганс-Ульрих Райссиг (Hans-Ulrich Reissig) из Свободного Университета Берлина сообщают об 11-стадинойм синтезе стрихнина, включающем в себя одностадийное образование двух цикелов и трех стереогенных циклов в результате каскадной реакции индола, катализируемой дийодидом самария. [1].

Рисунок из Angew. Chem. Intl. Ed., 2010, DOI: 10.1002/anie.201003320

Как отмечает Фил Баран (Phil Baran), специалист по органическому синтезу из Исследовательского Института Скриппса, катализируемая галогенидом самария стадия позволяет достаточно просто преобразовать доступное органическое соединение в сложную циклическую замещенную молекулу.

Сам по себе стрихнин не имеет коммерческого значения, однако Райссиг надеется, что ряд разработанных в его группе синтетических стадий может быть полезным для синтеза и других органических соединений. Как заявляет Баран, «горный пик по имени стрихнин» штурмовали многие химики, однако главное в этом «восхождении» – не факт достижения вершины, а путь к ней.

Хотя может показаться, что четырехногая молекулярная лошадь лучше приспособлена для переноса наногруза, исследователи выяснили, что при движении по поверхности «двуногая» молекула лучше справляется с работой [2].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2010, DOI: 10.1021/ja1027343

Людвиг Бартелс (Ludwig Bartels) с коллегами из Университета Калифорнии изучил «двуногие» и «четырехногие» молекулярные шагающие механизмы. Исследователи показали, что даже при наличии четырех карбонильных «ног» молекулы перемещаются по поверхности меди своеобразной «иноходью», сиинхронно перемещая все свои «конечности» с одной стороны.

Эта «иноходь» отличается от шага обычной лошади, которая одновременно перемещает де ноги, находящиеся по диагонали друг относительно друга. Сравнение скорости перемещения дву- и четырехногих молекул по поверхности показало, что туннелирование двуногих молекул происходит с большой скоростью, в то время как одновременное туннелирование двух ног четырехногой молекулы менее выгодно, и, таким образом, четырехногая молекула движется медленнее, чем двуногая.

Ингибиторы протеазы вируса HIV-1 стали использоваться в высокоактивной противоретровирусной терапии [highly active antiretroviral therapy (HAART)] в середине 1990-х годов и применяются до настоящего времени. Однако, появление резистентных штаммов ВИЧ требует разработки принципиально новых методов терапии лечения пациентов, инфицированных этими штаммами ВИЧ.

Рисунок из ChemMedChem, 2010, DOI: 10.1002/cmdc.201000318

Для решения этой проблемы исследователи из группы Аруна Гоша (Arun K. Ghosh) на основании результатов рентгеноструктурного исследования комплексов ВИЧ-лиганд разработали лиганды, представляющие собой конденсированный тетрагидрофуран [3].

Полученные исследователями соединения содержат пять соседних хиральных центров, необходимый оптический изомер получали, используя в качестве ключевых этапов ферментативный синтез, радикальную циклизацию и стереоселективное восстановление. Синтезированные ингибиторы протеазы, в особенности – соединение, получившее обозначение GRL-0519A, отличаются исключительными ингибирующими способностями и противовирусной активностью. Соединение GRL-0519A более эффективен, чем ингибитор протеазы дарунавир (darunavir), который, кстати, также ранее был разработан в группе Гоша.

α-Диазокарбонильные соединения являются одними из самых важных субстратов в органическом синтезе – они являются субстратами химии карбеноидов, циклопропанирования, перегруппировки Вольфа, внедрения в связи C–H, биполярного циклоприсоединения и других. Обычно эти соединения получают с помощью синтеза Арндта-Эйштерта, для которого требуется большой избыток диазометана.

Рисунок из J. Org. Chem. 2010, 75, 5760

Так как диазометан представляет собой взрывоопасную, токсичную, низкокипящую жидкость без запаха, исследователи из группы Алькантаре(A. R. Alcantare) решили оптимизировать метод синтеза диазокетона. Исследователи использовали эффективный простой неорганический реагент CaO, поглощавший HCl или HBr, высвобождающийся при обработке галогенангидрида со стехиометрическим количеством диазометана [4].

Предложенный исследователями метод позволяет получить целевое α-диазокарбонильное соединение в ряде случаев с количественными выходами без образования побочных продуктов и в крайне мягких условиях. Стехиометрическое соотношение реагентов позволяет не использовать значительные избыточные количества диазометана, что решает проблемы безопасной разработки реакционной смеси – важный фактор для применения реакции в промышленных масштабах.

Концепция домино-реакций в органическом синтезе представляет собой эффективный синтетический протокол, который обычно заключается в последовательном образовании новых химических связей в одну стадию, без изменения условий реакции. Домино-реакции позволяют экономить на количестве реагентов, процессах разделения, времени процесса, затрат энергии и стоимости.

Зенг (F. Zeng) и Альпер (H. Alper) из Университета Оттавы использовали домино-реакцию для синтеза хиназолино[3,2-a]-хиназолинонов из бифункциональных карбодиимидов. Исследователи использовали 2-йоданилин или его производные, замещенные в положение 4 в качестве исходных реагентов для получения интермедиатов –2-йодфенилизоцианата и N-(2-йодарил)трифенилиминофосфорана. N,N’-Интермедиаты вступают в реакцию метатезиса, с высоким выходом образуя бис-o-йодфенилкарбодиимид [5].

Рисунок из Org. Lett. 2010, 12, 3642

Катализируемая комплексами палладия обработка бис-o-йодфенилкарбодиимида алкил- или ариламином инициирует домино реакцию присоединения-карбоксаамидирования, в результате которой в ходе одного этапа формируется пять химических связей, и образуется целевой 6-замещенный хиназолино[3,2-a]-хиназолинон. Для 14 из 16 изученных вариантов выходы лежали в пределах 75–89%.

Анонсы недели – в журнале Chemical Reviews вышел обзор, посвященный свойствам сенсибилизированных органическими красителями солнечных батарей [6]; в журнале Angewandte Chemie International Edition интересен обзор физических и химических свойств (электронных, стерических и прочности связей) N-гетероциклических карбенов, применению N-гетероциклических карбенов в катализе. [7].

Источники: [1J. Angew. Chem. Intl. Ed., 2010, DOI: 10.1002/anie.201003320; [2] J. Am. Chem. Soc., 2010, DOI: 10.1021/ja1027343; [3] ChemMedChem, 2010, DOI: 10.1002/cmdc.201000318; [4] J. Org. Chem. 2010, 75, 5760; [5] Org. Lett. 2010, 12, 3642; [6] Chem. Rev., 2010; DOI: 10.1021/cr900356p; [7] Angew. Chem. Intl. Ed., 2010, DOI: 10.1002/anie.201001865

метки статьи: #кинетика и катализ, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез